Manejo de metástases no SNC

O Congresso da ASCO 2017 foi pobre em novidades na neuro-oncologia para os tumores primários, com resultados negativos em estudos com vacinas e decepção com a aplicação de inibidores de BRAF para gliomas de alto grau. Entretanto, o encontro foi abundante em avanços no manejo de pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC). Quem comenta é o oncologista clínico Marcos André Costa (foto), médico do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC).

Por Marcos André Costa, oncologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC)

Nos tumores primários, estudo conduzido em 208 pacientes com gliomas e mutação ativadora de BRAF (abstr 2004) avaliou a eficácia do inibidor do BRAF vemurafenibe (960mg 2x/dia), uma droga oral inibidora do BRAF com amplo uso em indivíduos com melanoma metastático. A dose utilizada foi a mesma utilizada em pacientes de melanoma. Foram incluídos pacientes com xantroastrocitoma pleomórfico (XA), astrocitoma pilocítico juvenil (AP), astrocitoma anaplásico (AA) e até glioblastomas multiformes (GBM). Os resultados foram decepcionantes em todas as histologias, exceto para pacientes com XA, com taxa de resposta de 43%. Apenas um paciente com AP e um com AA tiveram algum tipo de resposta, o que praticamente sepulta qualquer iniciativa de explorar esta estratégia em gliomas não-XA com mutação BRAF. Ainda não se sabe se o duplo bloqueio do BRAF/MEK melhoraria a eficácia.

Nos tumores primários de SNC não-gliomas, o estudo de fase II CEVOREM (abstr. 2011) com 37 pacientes com meningioma agressivo, previamente tratados e em progressão (definida como aumento de > 10% em 6 meses), avaliou a eficácia da combinação de everolimus 10mg/dia e octreotide 30mg IM mensal. A literatura mostra que estes tumores têm receptores de somatostatina e há relatos de sucesso com seus inibidores, além de evidências de que a via do PI3K-Akt-mTOR pode ser oncogênica nestes tumores. O que se viu foi animador: 54% de sobrevida em 1 ano, sobrevida livre de progressão em 6 meses (SLP-6m) de 58% e diminuição significativa na velocidade de crescimento tumoral.

Metástases cerebrais

Os estudos Checkmate-204 (abstr. 9507) e o australiano ABC (abstr.9508) confirmaram a impressão corrente de que anticorpos anti-PD-1 penetram e atuam no SNC. O fase II Checkmate-204 avaliou a combinação do anti-PD-1 nivolumabe (1mg/Kg) com o anti-CTLA-4 ipilimumabe (3mg/Kg) ambos a cada 3 semanas, seguidos de nivolumabe 3mg/Kg a cada 2 semanas, em 75 pacientes com melanoma metastático e lesões de 3 até 30 mm. Era permitida a participação de pacientes com 3 ou menos lesões previamente irradiadas, além do uso anterior de inibidor de BRAF. Com seguimento de 9 meses, o trabalho mostrou taxa de resposta de 55%, 21% de resposta completa e uma SLP em 6 meses de mais de 60%.

Em linha com esses achados, o estudo colaborativo australiano ABC trouxe resultados da mesma combinação versus nivolumabe isolado, com ou sem terapia local prévia. Foram estudados 76 pacientes, divididos nestes 3 grupos. Foi observada resposta completa em 11 (42%) dos pacientes que receberam terapia combinada, 5 (20%) no grupo de nivo sem terapia prévia e 1 (6%) no braço de nivolumabe isolado em pacientes pré-tratados. As chances de estar em resposta aos 6 meses também foi maior no grupo de terapia dupla (46% versus 29% nos dois grupos de nivo isolado). Um dado provocador chama a atenção: apenas 16% de resposta com uso prévio de inibidor de BRAF-MEK, confirmando achados anteriores de menor eficácia da imunoterapia após exposição a inibidores da via do BRAF.

O fase II COMBI-MB (abstr. 9506) avaliou o papel da combinação de um anti-BRAF (dabrafenibe) com um anti-MEK (trametinibe) no tratamento de pacientes com melanoma com metástases no cérebro. Nesse contexto, já havia sido observada alguma eficácia do dabrafenibe isolado no estudo BREAK-MB, mas as taxas de resposta não empolgavam. No entanto, a combinação produziu 58% de resposta e uma SLP de 6,5 meses – o que ainda está muito aquém dos 12-14 meses habituais de SLP sistêmica.

Em relação ao uso de drogas-alvo em câncer de pulmão, foram apresentados os dados do estudo ALEX (LBA9008), que comparou os inibidores de ALK alectinibe e crizotinibe, respectivamente de 2a e 1a geração. Foram avaliados 303 pacientes, 64 no grupo alectinibe e 58 no braço crizotinibe com metástases cerebrais já documentadas. A SLP no braço alectinibe não havia sido alcançada no fechamento do estudo, e foi de 7,4 meses nos pacientes do braço crizotinibe. Chamam atenção os dados de pacientes sem metástases cerebrais: após 12 meses, 41% no braço do crizotinibe tinham progredido no cérebro, em contraste com 9% observado no grupo do alectinibe.

Migrando para a via do EGFR, o estudo AURA3 comparou o TKi do EGFR de 3a. geração osimertinibe sobre a quimioterapia (QT) nos adenocarcinomas de pulmão com a mutação de resistência T790M. Dos 419 pacientes do estudo, 116 tinham metástases cerebrais, mas apenas 46 foram avaliáveis para resposta. Entre os 30 pacientes que usaram o TKi, 21 (70%) responderam versus 5/16 com QT (31%). O tempo de duração de resposta também favoreceu a droga-alvo (8,9 vs 5,7 meses, respectivamente).

Por fim, o abstract 2007 trouxe um dado interessante sobre a predisposição para metástases cerebrais de mulheres com câncer de mama e uma mutação específica da via do PI3K-Akt-mTOR. À parte parâmetros clássicos do TNM, onde T maiores e acometimento nodal adicionam maior chance de progressão sistêmica, aqui foram avaliados fatores genético-moleculares. Já é sabido que pacientes com tumores receptores hormonais negativos, histologias lobulares e aqueles com amplificação de HER2 estão sob maior risco de implantes cerebrais. Este estudo documentou que o single nucleotide polymorphisms(SNP)desta via, especificamente em portadoras do genótipo PI3KR1-R5706716, têm um risco significativamente maior (30-50%) para o desenvolvimento de metástases cerebrais (p <0.0008) em comparação com as outras mutações.

Referências:

Abstract 2004: Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutant glioma: A cohort of the histology-independent VE-basket study. – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2004)

Abstract 2011: A phase II of everolimus and octreotide for patients with refractory and documented progressive meningioma (CEVOREM). – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2011)

Abstract 9507: Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9507)

Abstract 9508: A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9508)

Abstract 9506: COMBI-MB: A phase II study of combination dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600–mutant (mut) melanoma brain metastases (MBM). – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9506)

LBA9008: Alectinib versus crizotinib in treatment-naive advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of the global phase III ALEX study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA9008)

Abstract 9005: CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: Data from a randomized phase III trial (AURA3). – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9005)

Abstract 2007: Identification of single nucleotide polymorphism of PI3k-AKT-TOR pathway as a risk factor of central nervous system metastasis in metastatic breast cancer. – J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2007)